Sam Winchester (Jared Padalecki, Gilmore Girls) a fait de son mieux pour échapper à l'histoire étrange de sa famille. À la différence de son frère aîné Dean (Jensen Ackles, Smallville), Sam n'a pas voulu suivre leur père dans la traque des forces du mal qui ont enlevé la vie à leur mère, Mary (invité vedette Samantha Smith). En restant le plus distant possible de sa famille, Sam a quitté la maison juste après le lycée et est parti à l'université. Il partage sa nouvelle vie avec une belle et tendre petite amie, Jessica (invité vedette Adrianne Palicki) et possède le profil pour entrer en école de droit. Dean, cependant, a pris un chemin très différent, suivant leur père, John (Jeffrey Dean Morgan, Weeds), dans les "affaires de famille". Quand Dean arrive sur le seuil de la porte en expliquant que leur père a disparu, Sam n'a plus le choix que d'abandonner ses projets personnels et rejoindre Dean sur la route.
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